giá trị của các dấu ấn sinh học

Tóm tắt

1) Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ: Nguyên nhân của ung thư buồng trứng phần lớn chưa được biết rõ, nhưng các yếu tố có thể làm tăng nguy cơ phát triển ung thư buồng trứng có thể bao gồm: tuổi, yếu tố di truyền, tiền sử gia đình, lạc nội mạc tử cung, tiền sử sinh sản, yếu tố lối sống và yếu tố nội tiết tố.

2) Các triệu chứng: Các triệu chứng của ung thư buồng trứng có thể bao gồm: có sự chèn ép, đau hoặc khó chịu ở bụng hoặc vùng chậu hông, bụng căng hoặc đầy hơi, thay đổi cảm giác thèm ăn, thay đổi thói quen đi vệ sinh, khó tiêu, ốm, buồn nôn, mệt mỏi, sụt cân không rõ nguyên nhân, thay tình trạng kỳ kinh nguyệt như chảy máu nhiều hoặc bất thường, hoặc chảy máu âm đạo sau mãn kinh và đau khi quan hệ tình dục.

3) Các dấu ấn khối u huyết thanh: Nồng độ CA125, HE4 huyết thanh và chỉ số ROMA đã được sử dụng như những dấu ấn khối u để chẩn đoán ung thư buồng trứng. Độ đặc hiệu và giá trị dự đoán dương tính của HE4 đối với ung thư buồng trứng là cao nhất và độ nhạy của chỉ số ROMA là cao nhất. Các xét nghiệm này cũng có thể được sử dụng để theo dõi đáp ứng với điều trị, phát hiện tái phát và tiên lượng ung thư buồng trứng.

4) Các thay đổi phân tử của ung thư buồng trứng và điều trị đích: Các đột biến phổ biến nhất trong ung thư buồng trứng loại I là KRAS, BRAF, ERBB2, PTEN, PIK3CA và ARID1A; các đột biến trong ung thư loại II, là loại xâm lấn mạnh hơn, gồm TP53, BRCA1 và BRCA2. Các điều trị đích cho ung thư buồng trứng có thể gồm các chất ức chế hình thành mạch như Bevacizumab,  các chất ức chế PARP gồm Niraparib, Olaparib, Rucaparib và các chất ức chế NTRK gồm Entrectinib và Larotrectinib.

5) Sinh thiết lỏng trong ung thư buồng trứng: Các dấu hiệu sinh học dựa trên sinh thiết lỏng có thể gồm DNA khối u lưu hành (ctDNA), các tế bào khối u tuần hoàn (CTCs), các miRNA không tế bào lưu hành (cfmiRNAs), các tiểu cầu nuôi khối u (TEP) và các túi ngoại bào (exosomes). Sinh thiết lỏng có thể cho phép chẩn đoán sớm hơn, dự đoán đáp ứng với điều trị, theo dõi đáp ứng với điều trị, phát hiện tái phát hoặc di căn và xác định tiên lượng của ung thư buồng trứng.

                                                      *

                               Ovarian cancer: value of biomarkers

                                             Luat Nghiem Nguyen

                                     MEDLATEC General Hospital

Abstract

1) Causes and risk factors: The causes of ovarian cancer are largely unknown, but factors that can increase the risk of developing ovarian cancer include: age, genetic factors, family history, endometriosis, reproductive history, lifestyle factors and hormonal factors.

2) Symptoms: Symptoms of ovarian cancer may include: Pressure, pain or discomfort in the abdomen or pelvis, a swollen or bloated abdomen, changes in appetite, changes in toilet habits, indigestion, sick, nausea, tired, unexplained weight loss or weight gain, changes to periods such as heavy or irregular bleeding, or vaginal bleeding after menopause and pain when having sex.

3) Serum tumor markers: Serum CA125, HE4 levels and ROMA index has been utilized as a tumor marker for the diagnosis of ovarian cancer. The specificity and positive predictive value of HE4 for ovarian cancer was the highest, and the sensitivity of ROMA index was the highest. These tests also may be used to monitor the response to treatment, to identify recurrence and prognosis of ovarian cancer.

4) Molecular changes of ovarian cancer and targeted therapy: The most common mutations in type I ovarian cancers are KRAS, BRAF, ERBB2, PTEN, PIK3CA, and ARID1A; mutations in type II ovarian cancers, the more aggressive type, including TP53, BRCA1, and BRCA2. Targeted therapy drugs for ovarian cancer may include angiogenesis inhibitors such as Bevacizumab, PARP inhibitors include Niraparib, Olaparib, Rucaparib, and NTRK inhibitors include Entrectinib and larotrectinib.

5) Liquid biopsy in ovarian cancer: Liquid biopsy-based biomarkers may include circulating tumour DNA (ctDNA), circulating tumour cells (CTCs), circulating cell-free microRNAs (cfmiRNAs), tumour-educated platelets (TEPs) and exosomes. Liquid biopsy can allow earlier diagnosis, predicting response to treatment, monitor response to treatment, detect recurrence or metastasis, and determing prognosis of ovarian cancer.

                                                             *

          Ung thư buồng trứng (ovarian cancer) là một ung thư phần phụ phổ biến thứ ba trên thế giới và có tỷ lệ tử vong cao nhất trong số các ung thư phần phụ (gynecologic cancers). Mỗi năm, hơn 240.000 trường hợp ung thư buồng trứng mới được chẩn đoán và có 150.000 phụ nữ chết vì ung thư buồng trứng. Trong thực tế, khoảng 70 – 75 % ung thư buồng trứng chỉ được phát hiện ở giai đoạn muộn, là giai đoạn điều trị kém hiệu quả, dẫn đến tỷ lệ sống sót trên 5 năm của bệnh nhân chỉ là 46%. Tuy nhiên, nếu bệnh được chẩn đoán sớm và được điều trị kịp thời, tỷ lệ sống sót có thể lên đến 94%. Vì vậy, việc tìm ra các dấu ấn sinh học khối u có hiệu lực để chẩn đoán sớm, theo dõi đáp ứng điều trị, phát hiện tái phát và tiên lượng ung thư tử cung là rất quan trọng và cần thiết.

                 Hình 1. Ung thư buồng trứng (Nguồn: Women’s Cancer Initiative Tata Hospital. About Ovarian Cancer, 2020)

         Trong bài tổng quan này, nguyên nhân, các yếu tố nguy cơ, các dấu hiệu và triệu chứng, giá trị của các dấu ấn sinh học khối u huyết thanh, các dấu ấn sinh học thu được từ sinh thiết mô, từ sinh thiết lỏng trong chẩn đoán, hướng dẫn điều trị, theo dõi đáp ứng với điều trị, phát hiện tái phát và dự đoán tiên lượng ung thư buồng trứng sẽ được trình bày.     

1. Nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ

          Nguyên nhân của ung thư buồng trứng phần lớn chưa được biết rõ. Các yếu tố có thể làm tăng nguy cơ phát triển ung thư buồng trứng có thể bao gồm:

– Tuổi già: Ung thư buồng trứng phổ biến nhất ở phụ nữ trên 50 tuổi và phụ nữ đã ngừng kinh (sau mãn kinh), và nguy cơ tăng lên theo tuổi.

– Yếu tố di truyền: Yếu tố di truyền chiếm đến 20% ung thư buồng trứng loại thanh dịch (loại phụ phổ biến nhất) có liên quan đến một gen bị lỗi di truyền và một tỷ lệ nhỏ hơn các loại ung thư buồng trứng khác cũng liên quan đến lỗi di truyền.

– Tiền sử gia đình: Phụ nữ có một hoặc nhiều người thân cùng huyết thống (như mẹ, chị gái) được chẩn đoán bị ung thư buồng trứng, ung thư vú, ruột hoặc tử cung.

– Lạc nội mạc tử cung: Bệnh này do mô từ niêm mạc tử cung phát triển ra ngoài tử cung.

– Tiền sử sinh sản: Những phụ nữ chưa có con, đã từng được hỗ trợ sinh sản (như thụ tinh trong ống nghiệm hoặc IVF), hoặc những người đã có con sau 35 tuổi có thể có nguy cơ cao hơn.

– Các yếu tố lối sống: Ung thư buồng trứng có thể liên quan đến hút thuốc hoặc thừa cân.

– Các yếu tố nội tiết tố: dậy thì sớm hoặc mãn kinh muộn. Một số nghiên cứu cho rằng liệu pháp hormone mãn kinh (MHT), trước đây được gọi là liệu pháp thay thế hormone (HRT), có thể làm tăng nguy cơ ung thư buồng trứng, nhưng bằng chứng chưa rõ ràng.

           Một số yếu tố có thể làm giảm nguy cơ phát triển ung thư buồng trứng, gồm có con trước 35 tuổi, cho con bú sữa mẹ, sử dụng viên thuốc tránh thai kết hợp trong vài năm và thắt hoặc cắt bỏ ống dẫn trứng.

2. Các dấu hiệu và triệu chứng

           Các dấu hiệu và triệu chứng của ung thư buồng trứng có thể tương tự như các tình trạng thông thường khác. Điều này có thể gây khó khăn cho việc chẩn đoán sớm. Các triệu chứng có nhiều khả năng phát triển khi ung thư phát triển và có thể bao gồm: Có sự chèn ép, đau hoặc khó chịu ở bụng hoặc xương chậu, chướng bụng hoặc đầy hơi, thay đổi cảm giác thèm ăn (chán ăn, cảm thấy no nhanh), thay đổi thói quen đi vệ sinh (táo bón, tiêu chảy, đi tiểu thường xuyên hơn), khó tiêu, buồn nôn, mệt mỏi, sút cân không giải thích được, có sự thay đổi về thời kỳ kinh nguyệt như chảy máu nhiều hoặc bất thường, hoặc chảy máu âm đạo sau khi mãn kinh và có thể đau khi quan hệ tình dục.  Nếu một phụ nữ có bất kỳ triệu chứng nào trong số những triệu chứng trên, mới xuất hiện, nghiêm trọng hoặc kéo dài hơn một vài tuần, nên ghi lại tần suất các triệu chứng xảy ra và cần đi kiểm tra sức khỏe ngay.

3. Một số dấu ấn khối u huyết thanh

3.1. CA-125

          Kháng nguyên ung thư 125 (cancer antigen 125: CA-125) là một dấu ấn sinh học quan trọng nhất để chẩn đoán ung thư buồng trứng. Mức độ CA125 huyết thanh có thể được định lượng bằng phương pháp điện hóa phát quang. Giá trị bình thường của nồng độ CA125 huyết thanh là 0 đến 35 U/mL.

         Về độ nhạy chẩn đoán, mức độ CA125 huyết thanh tăng ở khoảng 80% số phụ nữ bị ung thư buồng trứng và tăng tỷ lệ với tiến trình của bệnh. CA125 có độ đặc hiệu lâm sàng (CA125≤ 35 U/mL) là 99% đối với người khỏe mạnh bình thường, 83% đối với người bị viêm phần phụ, 92% đối với người bị khối u buồng trứng lành tính.

         CA125 có thể được sử dụng để theo dõi sự tiến triển của ung thư buồng trứng. Nồng độ CA-125 có sự liên quan đến kích thước khối u: mức độ CA-125 có thể bình thường khi khối u nhỏ còn nhỏ (65U/mL thường gặp khi khối u lớn >2 cm. Ở phụ nữ sau mãn kinh có một khối sờ thấy ở phần phụ và mức độ CA-125 >65 U/mL có giá trị dự đoán dương tính đối với ung thư buồng trứng là >95%.

          CA-125 có thể được sử dụng để theo dõi hiệu quả điều trị ung thư buồng trứng. Nếu khối u được loại bỏ hoàn toàn bằng phẫu thuật, mức độ CA125 sẽ trở về bình thường trong khoảng 2-3 tuần. Trong quá trình điều trị, mức độ CA-125 giảm dần chứng tỏ rằng ung thư có đáp ứng với điều trị, nếu mức độ CA-125 tăng có nghĩa rằng ung thư không đáp ứng với điều trị.

           CA-125 cũng có thể được sử dụng để theo dõi tái phát ung thư buồng trứng sau điều trị. Nếu nồng độ CA-125 sau điều trị tăng trở lại có thể là ung thư tái phát.

           CA-125 cũng có thể được sử dụng để tiên lượng ung thư buồng trứng, dựa vào cả nồng độ CA-125 ban đầu hoặc nồng độ CA-125 sau điều trị. Nồng độ CA-125 trước phẫu thuật >65 U / mL hoặc nồng độ CA-125 cao dai dẳng sau hóa trị cho thấy một tiên lượng kém. Nếu mức độ CA125 ≤10 U/mL sau 3 đợt điều trị, thời gian sống sót trung bình là 5 năm, nhưng nếu mức độ CA125 ≥100 U/mL thì thời gian sống sót trung bình chỉ còn là 7 tháng [7].

         Trong trường hợp các tế bào ung thư buồng trứng không sản xuất CA-125, bệnh nhân được chẩn đoán bị ung thư buồng trứng nhưng có mức độ CA-125 bình thường, thì không thể sử dụng CA125 để theo dõi sự tiến triển, đáp ứng điều trị hoặc tái phát của bệnh.

         Trong một số trạng thái sinh lý, nồng độ CA 125 huyết thanh cũng có thể tăng, như trong chu kỳ kinh nguyệt, khi có thai, tăng cao nhất ở quý đầu (16-268 U/mL), rồi đến quý 2 (12-25 U/mL) và quý 3 của thai kỳ (17-44 U/mL). Nồng độ CA125 huyết thanh cũng có thể tăng trong một số bệnh lành tính như lạc nội mạc tử cung, u nang lành tính hoặc u xơ tử cung.

3.2. HE4

            HE4 là protein mào tinh hoàn người 4 (human epididymal protein 4), có độ nhạy và độ đặc hiệu cao đối với ung thư buồng trứng, đặc biệt là ở giai đoạn I – giai đoạn không triệu chứng.

            Giá trị bình thường của nồng độ HE4 huyết tương ở phụ nữ khỏe mạnh là ≤ 70 pmol/L, có thể tăng theo tuổi, giá trị cắt (cut-off) hay được sử dụng là ≤ 150 pmol/L.

            Gene HE4 tổng hợp protein HE4, thường thể hiện quá mức ở 99% trường hợp ung thư buồng trứng thể nội mạc, 90% ung thư buồng trứng thể thanh dịch (serous) và 50% ung thư thể tế bào sáng (clear-cell). Tuy nhiên, gene HE4 không thể hiện nhiều ở các ung thư buồng trứng thể tế bào mầm (germ-cell) và thể niêm dịch (mucinous).

            Khi sử dụng đơn lẻ, HE4 có độ nhạy cao nhất đối với việc phát hiện ung thư buồng trứng, đặc biệt trong giai đoạn I, là giai đoạn sớm còn chưa có triệu chứng. Hơn nữa, HE4 cũng có độ nhạy cao hơn CA 125 trong giai đoạn sớm của ung thư màng trong tử cung (endometrial cancer). Sự tăng HE4 cùng với sự bình thường của CA 125 gợi ý rằng có thể có ung thư buồng trứng hoặc ung thư khác, chẳng hạn như ung thư màng trong tử cung.

            Sự kết hợp xét nghiệm HE4 và CA 125 cho phép chẩn đoán ung thư buồng trứng với độ nhạy là 76,4% và độ đặc hiệu là 95% [4].

         Điều cần chú ý là, nồng độ HE4 huyết tương cũng có thể tăng ở những mức độ nhất định trong một ung thư khác như ung thư phổi, dạ dày, vú và một số bệnh lành tính khác.

3.3. Chỉ số ROMA

         Chỉ số ROMA (ROMA index) là một chỉ số thuật toán của nguy cơ ung thư buồng trứng (risk of ovarian malignancy algorithm index) được tính toán dựa vào đa thông số (multiple parameters) gồm nồng độ HE4, CA125 huyết thanh và trạng thái mãn kinh. Công thức tính Chỉ số ROMA cho thời kỳ trước mãn kinh (prenopausal) và sau mãn kinh (postnopausal) là:

         Công thức tính chỉ số ROMA trước mãn kinh là: 12+2,38×LN (HE4)+0,0626×LN (CA125)

         Công thức tính chỉ số ROMA sau mãn kinh là: 8,09+1,04×LN(HE4)+0,732×LN (CA125)

         Trong thực hành lâm sàng, để tính chỉ số ROMA, các giá trị nồng độ HE4 và CA125 huyết thanh được đưa vào phần mềm đánh giá nguy cơ ung thư buồng trứng, sau đó sẽ tự động tính toán chỉ số ROMA tương ứng.

        Giá trị cắt (cut-off) của ROMA (%) để đánh giá nguy cơ ung thư buồng trứng ở phụ nữ trước mãn kinh là ≥29,9% và ở phụ nữ sau mãn kinh mãn kinh là ≥11,4% [11].

        Nồng độ HE4, CA125 và chỉ số HOMA trong nhóm khỏe mạnh, nhóm khối u lành tính và nhóm ung thư buồng trứng được thể hiện ở Bảng 1.

Bảng 1. Nồng độ HE4, CA125 và chỉ số HOMA trong nhóm khỏe mạnh, nhóm khối u lành tính và nhóm ung thư buồng trứng [11].

 Ghi chú: a: So với nhóm đối chứng, P

        Giá trị chẩn đoán của CA125, HE4 và chỉ số ROMA trong ung thư buồng trứng được thể hiện ở Bảng 2.

Bảng 2. Giá trị chẩn đoán của CA125, HE4 và chỉ số ROMA trong ung thư buồng trứng [3].

      Ghi chú: CA 125 (cancer antigen 125): kháng nguyên ung thư 125; HE4 (human epididymis protein 4): protein mào tinh hoàn người 4; NPV (negative predictive value): giá trị dự đoán dương tính; PPV (positive predictive value): giá trị dự đoán âm tính.

           Độ đặc hiệu và giá trị dự đoán dương tính của HE4 đối với ung thư buồng trứng là cao nhất và độ nhạy của chỉ số ROMA là cao nhất [3, 6, 11].

4. Những thay đổi phân tử và điều trị đích ung thư buồng trứng

4.1. Những thay đổi phân tử trong ung thư buồng trứng

         Ung thư biểu mô buồng trứng (OC) được phân nhóm theo mô bệnh học và hiện được chia thành năm loại phụ chủ yếu (five main subtypes): ung thư thanh dịch buồng trứng mức độ nặng (high grade serous: HGS), ung thư nội mạc tử cung buồng trứng (endometrioid), ung thư buồng trứng tế bào sáng (clear cell), ung thư thanh dịch buồng trứng mức độ nhẹ (low grade serous: LGS) và ung thư buồng trứng thể niêm mạc (mucinous).

         Các thay đổi về di truyền và phân tử của 5 kiểu phụ mô học chủ yếu của ung thư buồng trứng được thể hiện ở Bảng 3.

          Bảng 3. Các thay đổi về di truyền và phân tử của 5 kiểu phụ mô học chủ yếu của ung thư buồng trứng  [5].

         Ghi chú: Ung thư thanh dịch buồng trứng mức độ cao (high grade serous: HGS), ung thư nội mạc tử cung buồng trứng (endometrioid), ung thư buồng trứng tế bào sáng (clear cell: CC), và ung thư niêm mạc buồng trứng (mucinous OC) và ung thư thanh dịch buồng trứng mức độ thấp (low grade serous: LGS).

           Gần đây, dựa trên các nghiên cứu hình thái học, mô miễn dịch và di truyền phân tử, người ta đã chia ung thư buồng trứng biểu mô thành hai loại lớn là ung thư buồng trứng biểu mô loại I và ung thư buồng trứng biểu mô loại II [9].

           Ung thư buồng trứng biểu mô loại I bao gồm ung thư thanh dịch cấp thấp (low-grade serous), ung thư nội mạc tử cung cấp thấp (low-grade endometrioid), ung thư biểu mô nhày (mucinous carcinomas), ung thư tế bào sáng (clear cell) và các khối u Brenner (Brenner tumors). Nhìn chung, chúng không quan trọng, xuất hiện ở giai đoạn I (khối u giới hạn trong buồng trứng) và được đặc trưng bởi các đột biến cụ thể, bao gồm các gen KRAS, BRAF, ERBB2, CTNNB1, PTEN PIK3CA, ARID1A và PPPR1A, nhắm đích vào các con đường tín hiệu tế bào đặc hiệu. Các khối u loại I hiếm khi chứa gen TP53 và tương đối ổn định về mặt di truyền.

           Ung thư buồng trứng biểu mô loại II bao gồm ung thư thanh dịch cấp cao (high-grade serous), ung thư nội mạc tử cung cấp cao (high-grade endometrioid), các khối u trung bì hỗn hợp ác tính (malignant mixed mesodermal tumors) và các ung thư biểu mô không biệt hóa (undifferentiated carcinomas). Các khối u loại 2 rất xâm lấn, xuất hiện ở giai đoạn nặng và có tần số đột biến TP53 rất cao nhưng hiếm khi chứa các đột biến được phát hiện trong các khối u loại I. Ngoài ra, các khối u loại II có các thay đổi phân tử làm nhiễu loạn sự biểu hiện của BRCA do đột biến gen hoặc do methyl hóa promotor.

      4.2. Điều trị đích ung thư buồng trứng

        Trong điều trị đích, bệnh nhân được điều trị bằng các thuốc nhắm vào những thay đổi phân tử trong tế bào khối u có khả năng giúp chúng phát triển, phân chia và lây lan. Ngày nay, trong ung thư buồng trứng, các mục tiêu cho điều trị đích tiềm năng có thể gồm các con đường tín hiệu nội tại của khối u, sự thiếu hụt tái tổ hợp tương đồng, sự hình thành mạch, các yếu tố miễn dịch và các thụ thể hormon [8].

         Các đích phân tử trong điều trị đích ung thư buồng trứng được thể hiện ở Hình 2.

                 Hình 2. Các đích phân tử trong điều trị đích ung thư buồng trứng [9].

Ghi chú: *Dạng không hoạt động (phosphoryl hóa) của kinase 1 phụ thuộc cyclin; Mũi tên màu xanh lá cây: sự hoạt hóa; các đường màu đỏ: sự ức chế; 4E-BP1: yếu tố khởi đầu dịch mã ở sinh vật nhân thực 4E gắn với protein 1; AKT: protein kinase B; CCNB: xiclin B; CDK1: kinase-1 phụ thuộc cyclin; ERK: kinase liên quan đến tín hiệu ngoại bào; HER2: thụ thể 2 yếu tố tăng trưởng biểu bì của con người; MEK: MAPK/ERK kinase; mTORC1: đích của rapamycin phức hợp 1 ở động vật có vú; mTORC2: đích của rapamycin phức hợp 2 ở động vật có vú; PDK1: kinase-1 phụ thuộc phosphoinositide; PI3K: phosphoinositol 3-kinase; RAF: kinase đặc hiệu serine/threonine; RAS: thành viên của siêu họ GTPase; Rheb: Ras homolog giàu protein não; S6K1: S6 kinase beta-1; TSC1/2: protein xơ cứng 1 và 2; VEGF: yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu; VEGFR: thụ thể yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu.

4.2.1. Các chất ức chế sự tạo mạch máu (inhibitors of angiogenesis)

          Sự tạo mạch máu (angiogenesis) là quá trình hình thành các mạch máu mới, có thể dẫn đến quá trình tiến triển và di căn của ung thư. Sự hình thành mạch được điều hòa bởi các yếu tố tạo mạch và kháng nguyên khác nhau. Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (vascular endothelial growth factor: VEGF), động lực chính của sự hình thành mạch ở nhiều khối u rắn, liên kết với các thụ thể VEGFR (VEGFR-1/2/3) trên các tế bào đích và bắt đầu con đường truyền tín hiệu bằng cách sử dụng tyrosine kinase nội bào. VEGF có chức năng ức chế miễn dịch và chức năng tiền sinh mạch máu (proangiogenic). Tác động của VEGF đối với miễn dịch tại chỗ, cơ chế cụ thể và vai trò ức chế miễn dịch của nó trong vi môi trường khối u hiện còn chưa được sáng tỏ.

          Sự tạo mạch máu mới (neovasculature) được xem là con đường cần thiết cho sự phát triển của khối u. Các điều trị đích nhắm vào sự tạo mạch máu bao gồm các tác nhân kháng nguyên và các tác nhân gây rối loạn mạch máu. Việc chống tạo mạch máu với các kháng thể đơn dòng như bevacizumab có tác dụng ngăn chặn hoạt động của VEGF-A trên các tế bào nội mô. Bevacizumab thuộc nhóm các chất ức chế sự hình thành mạch (angiogenesis inhibitors), có khả năng gắn vào VEGF, làm chậm hoặc ngừng sự phát triển của khối u.

6.2. Các chất ức chế PARP (PARP inhibitors)

         Một nhóm thuốc được gọi là các chất ức chế PARP (Poly (ADP-ribose) polymerase inhibitors) có tác dụng ngăn chặn việc sửa chữa các tổn thương DNA, giúp ngăn chặn sự phát triển của các tế bào ung thư có các biến thể BRCA1 hoặc BRCA2 gây bệnh.

         Poly (ADP-ribose) polymerase (PARPs) là một họ các enzym liên quan có chức năng xúc tác sự vận chuyển ADP-ribose đến protein đích. PARP đóng một vai trò quan trọng trong nhiều quá trình tế bào như điều biến (modulation) cấu trúc thể nhiễm sắc, phiên mã, sao chép, tái tổ hợp và sửa chữa DNA. PARP cũng tự hoạt động khi có sự đứt gãy của sợi DNA. Do nó có vai trò trong việc sửa chữa DNA nên việc ức chế PARP dẫn đến sự bất ổn định của hệ gen và tích tụ các tế bào bị hư hỏng trong chu kỳ tế bào. Một thử nghiệm lâm sàng cho thấy liệu pháp duy trì bằng olaparib, có tác dụng ức chế PARP, đã mang lại lợi ích cho những phụ nữ bị ung thư buồng trứng có đột biến BRCA gây bệnh.

          Việc ức chế hoạt động của PARP bằng các PARP đột biến âm tính trội được cho là dẫn đến sự tăng quá trình chết tế bào theo chương trình (apoptosis), gây nên một phần do khả năng sửa chữa DNA bị giảm. PARP là một thành phần quan trọng của sự kiểm soát pha G2 của chu kỳ tế bào, giúp ngăn chặn tế bào bị tổn thương do đứt gãy sợi DNA, không thể tham gia vào quá trình phân bào (mitosis). Các chất ức chế PARP được sử dụng để điều trị bệnh nhân ung thư buồng trứng giai đoạn muộn tái phát sau điều trị. Những chất ức chế PARP này cũng có thể có lợi cho những phụ nữ được chẩn đoán ung thư buồng trứng giai đoạn cuối.

6.3. Các chất ức chế NTRK (NTRK inhibitors)

       Mỗi họ gen NTRK mã hóa một protein TRK riêng biệt (TRKA, TRKB hoặc TRKC). Hoạt động bằng cách truyền các tín hiệu ngoại bào đến nhân, kích hoạt các con đường sinh tồn (con đường MAPK/ERK và PI3K/AKT), tăng trưởng và tăng sinh tế bào. Sự dung hợp (fusion) gen NTRK dẫn đến sự biểu hiện quá mức của protein dung hợp TRK. Các gen NTRK cũng có xu hướng dung hợp với các gen không liên quan. Một số rất nhỏ ung thư buồng trứng có những thay đổi ở một trong các gen NTRK. Các tế bào có những thay đổi gen này có thể dẫn đến sự phát triển tế bào bất thường và ung thư. Các chất ức chế NTRK như Larotrectinib và entrectinib là những thuốc điều trị đích có tác dụng ngăn chặn các protein được tạo ra bởi sự dung hợp gen NTRK. Những thuốc này có thể được sử dụng cho bệnh nhân ung thư buồng trứng giai đoạn muộn bị dung hợp gen NTRK tiến triển mặc dù đã được điều trị bằng các thuốc khác.

5. Sinh thiết lỏng trong ung thư buồng trứng

           Sinh thiết lỏng trong ung thư buồng trứng là việc thu thập và phân tích 5 thành phần khối u đặc biệt từ các mẫu máu ngoại vi, là các dấu ấn sinh học dựa trên sinh thiết lỏng (liquid biopsy-based biomarkers) gồm: DNA khối u lưu hành (circulating tumour DNA: ctDNA), tế bào khối u lưu hành (circulating tumour cells: CTCs), các miRNA không tế bào lưu hành (circulating cell-free microRNAs: cfmiRNAs), các tiểu cầu được nuôi dưỡng bằng khối u (tumour-educated platelets: TEPs) và các túi ngoại bào lưu hành (circulating exosomes).

          Trong ung thư nói chung, các dấu ấn sinh học của khối u được giải phóng và đi vào hệ tuần hoàn thông qua một trong ba cơ chế chính, gồm: sự chết tế bào theo chương trình (apoptosis), hoại tử hoặc bài tiết của các tế bào ung thư.

           Năm ứng dụng chính của các dấu ấn sinh học dựa trên sinh thiết lỏng trong ung thư buồng trứng gồm: 1) cho phép chẩn đoán sớm hơn (earlier diagnosis); 2) dự đoán đáp ứng điều trị (predicting response to treatment); 3) theo dõi đáp ứng điều trị (monitoring response to treatment); 4) phát hiện tái phát hoặc di căn (detecting recurence or metastasis) và 5) xác định tiên lượng (determining progosis)[12].

           Những ưu điểm của sinh thiết lỏng trong ung thư buồng trứng so với sinh thiết truyền thống gồm: 1) khả năng phát hiện ung thư sớm hơn và xác định bệnh sót lại ở mức độ tối thiểu vi thể sau phẫu thuật cắt bỏ khối u, điều này có thể giúp can thiệp sớm hơn và cải thiện kết quả sống sót tốt hơn; 2) cũng có thể giúp phát hiện được sự không đồng nhất của khối u buồng trứng một cách toàn diện hơn; 3) tính không xâm lấn và tính khả thi của sinh thiết lỏng cho phép lấy hàng loạt mẫu theo thời gian để xác định khả năng kháng điều trị, và 4) giúp lựa chọn phương pháp điều trị cá thể hóa [12].

          Những thách thức của sinh thiết lỏng vẫn cần được giải quyết trước khi sử dụng sinh thiết lỏng thường quy hơn trong ung thư buồng trứng, gồm: 1) việc phân tích cfDNA có độ nhạy và độ đặc hiệu hạn chế đối với ung thư buồng trứng giai đoạn đầu. Do đó, các đột biến gen được phát hiện trong cfDNA hoặc ctDNA chỉ nên được sử dụng để hướng dẫn việc ra quyết định lâm sàng khi kết hợp với các dấu ấn sinh học và kỹ thuật hình ảnh khác để cải thiện độ nhạy và độ đặc hiệu chung; 2) do tỷ lệ ctDNA trong cfDNA thấp, cần phải tối ưu hóa các chiến lược phân lập và cải thiện độ nhạy của kỹ thuật phân tích để nâng cao năng suất chiết xuất và cho phép phát hiện ctDNA ở tần số alen thấp; 3) hiện tại thiếu khả năng lặp lại các xét nghiệm sinh thiết lỏng do còn thiếu tiêu chuẩn hóa; 4) các nghiên cứu trong tương lai cần ước tính độ bền kỹ thuật và khả năng tái lập các dấu ấn sinh học bằng một quy trình được chuẩn hóa; 5) các nghiên cứu sâu hơn để tìm ra nguồn gốc mô, các cơ chế giải phóng cụ thể và ý nghĩa lâm sàng của các dấu ấn sinh học dựa trên sinh thiết lỏng trước khi sử dụng lâm sàng là cần thiết [2, 12].

         Tóm lại, nguyên nhân của ung thư buồng trứng phần lớn chưa được rõ, nhưng các yếu tố có thể nguy cơ phát triển ung thư buồng trứng có thể gồm tuổi, yếu tố di truyền, tiền sử gia đình, lạc nội mạc tử cung, bệnh sử sinh sản, yếu tố lối sống và yếu tố nội tiết tố. Các triệu chứng của ung thư buồng trứng có thể gồm có chướng bụng, đau bụng, chán ăn, khó tiêu, buồn nôn, nôn, mệt mỏi, sụt cân, thay đổi tình trạng kinh nguyệt, … Các dấu ấn khối u huyết thanh gồm nồng độ CA125, HE4 huyết thanh và chỉ số ROMA, có thể được sử dụng để chẩn đoán ung thư buồng trứng. Độ đặc hiệu và giá trị dự đoán dương tính của HE4 đối với ung thư buồng trứng là cao nhất và độ nhạy của chỉ số ROMA là cao nhất. Các xét nghiệm này cũng có thể được sử dụng để theo dõi đáp ứng với điều trị, xác định tái phát và tiên lượng ung thư buồng trứng. Những đột biến phổ biến nhất trong ung thư buồng trứng loại I là KRAS, BRAF, ERBB2, PTEN, PIK3CA và ARID1A; trong ung thư loại II gồm TP53, BRCA1 và BRCA2. Các điều trị đích cho ung thư buồng trứng có thể gồm các chất ức chế sự hình thành mạch như Bevacizumab, các chất ức chế PARP gồm Niraparib, Olaparib, Rucaparib và các chất ức chế NTRK gồm Entrectinib và Larotrectinib. Các dấu ấn sinh học dựa trên sinh thiết lỏng có thể gồm DNA khối u lưu hành (ctDNA), các tế bào khối u tuần hoàn (CTCs), RNA không tế bào (cfRNA), các tiểu cầu nuôi khối u (TEPs) và các túi ngoại bào (exosomes). Sinh thiết lỏng có thể cho phép chẩn đoán sớm, dự đoán đáp ứng với điều trị, theo dõi đáp ứng với điều trị, phát hiện tái phát hoặc di căn và tiên lượng ung thư buồng trứng.

Tài liệu tham khảo

1. Atallah GA, Abd. Aziz NH, Teik CK, Shafiee MN, and Kampan NC. New Predictive Biomarkers for Ovarian Cancer. Diagnostics (Basel) 2021 Mar; 11(3): 465.
2. Bhardwaj BK, Thankachan S, Venkatesh T, Suresh PS. Liquid biopsy in ovarian cancer. Clinica Chimica Acta 2020 Nov; 510: 28-34. Clin Chim Acta 2020 Nov; 510: 28-34.
3. Han KH, Park NH, Kim JJ, Kim S, Kim HS, Lee M, and Song YS. The power of the Risk of Ovarian Malignancy Algorithm considering menopausal status: a comparison with CA 125 and HE4. J Gynecol Oncol 2019 Nov; 30(6): e83.
4. Huhtinen K, Suvitie P, Hiissa J, et al. Serum HE4 concentration differentiates malignant ovarian tumours from ovarian endometriotic cysts. Br J Cancer 2009;100(8): 1315-1319.
5. Hollis RL and Gourley C. Genetic and molecular changes in ovarian cancer. Cancer Biol Med 2016 Jun; 13(2): 236-247.
6. Huy NVQ, Khoa VV, Tam LM, Quang Vinh TQ, et al. Standard and optimal cut-off values of serum ca-125, HE4 and ROMA in preoperative prediction of ovarian cancer in Vietnam. Gynecol Oncol Rep 2018 Aug; 25: 110-114.
7. Mogensen O. Prognostic value of CA 125 in advanced ovarian cancer. Gynecol Oncol 1992; 44: 207-212.
8. Radu MR, Prădatu A, Duică F, et al. Ovarian Cancer: Biomarkers and Targeted Therapy. Biomedicines 2021 Jun; 9(6): 693.
9. Rojas V, Hirshfield KM, Ganesan S, and Rodriguez-Rodriguez L. Molecular Characterization of Epithelial Ovarian Cancer: Implications for Diagnosis and Treatment. Int J Mol Sci 2016 Dec; 17(12): 2113.
10. Thomas L. Clinical laboratory diagnostics. Use and assesament of clinical laboratory results.TH-Book, Frankfurt/ main, Germany 1998: 949-952.
11. Wei S, Li H, and Zhang B. The diagnostic value of serum HE4 and CA-125 and ROMA index in ovarian cancer. Biomed Rep 2016 Jul; 5(1): 41-44.
12. Zhu JW, Charkhchi P, and Akbari MR. Potential clinical utility of liquid biopsies in ovarian cancer. Mol Cancer 2022; 21: 114.